Bimatoprost und Timolol – Stark im Team

Zauberwort: „Antiglaukomatosum“

Das Glaukom ist eine ernsthafte Erkrankung und eine der führenden Ursachen für Erblindung, die zweithäufigste Erblindungsursache (nach Diabetes) in den entwickelten Ländern. (1)

Die Progression der Krankheit zu verhindern, ist eine gemeinsame Herausforderung. Ein Glaukom führt unabhängig von seiner Form zu einem irreversiblen Sehverlust.

Augentropfen sind bei Augenpathologien die geringste invasive Methode der Arzneistoffverabreichung und die-nen allgemein zur lokalen Therapie der Erkrankung des Auges, sowie auch im Speziellen der Therapie der Glaukomerkrankung. Die Applikation erfolgt in den okulären Konjunktivalsack, eine Resorption des Arzneimittels erfolgt sowohl über die Konjunktiva als auch über die Nasenschleimhaut.

Als Mittel der Wahl gilt heutzutage ein Präparat, welches die Wirkstoffe Bimatoprost und Timolol kombiniert. Diese beiden Substanzen senken dank ihrer komplementären Wirkweise nicht nur den intraokulären Druck (IOD), sondern haben durch ihre Verbindung in ein und demselben Präparat auch eine stärkere Senkung des IOD als bei einer Monotherapie zur Folge.

Der Wirkstoff Bimatoprost wird zu den „Prostaglandinanaloga“ gezählt. Prostaglandinanaloga sind synthetische Verbindungen, die wie PGF2α wirken.

Prostaglandin F2α, kurz PGF2α, ist ein Lokalhormon aus der Klasse der Prostaglandine, das - vermittelt über FP-Rezeptoren - insbesondere den Muskeltonus im Ute-rus und die Kontraktion der Bronchialmuskeln fördert, während es die Wasserreabsorption im Dünndarm hemmt.
Es ist damit in mancher Hinsicht ein Antagonist der Prostaglandine D2 und E2.

Weitere Wirkstoffe dieser Gruppe sind: Latanoprost, Travoprost und Tafluprost. Bimatoprost wirkt als Agonist an sogenannten „Prostamidrezeptoren“, sodass sowohl der trabekuläre (Abfluss in den Blutkreislauf) als auch der uveosklerale (Abfluss über die Gefäße des Ziliarkörpers) Kammerwasserabfluss in gleicher Weise gesteigert werden, was zu einer effektiveren Augeninnendrucksenkung führt.

Der weitere enthaltene Wirkstoff ist Timolol. Dieser gehört in die Gruppe der Betablocker. Relevant für die Glaukomtherapie sind die Vertreter Timolol, Betaxolol und Levobunolol.

Timolol und Levobunolol  sind nicht-selektive, Betaxolol ein β1-selektiver Betablocker, welche die Kammerwasserproduktion vermindern können.

Timolol wird in Form von Augentropfen zur Behandlung eines erhöhten Augeninnendrucks angewendet.

Der augeninnendrucksenkende Effekt resultiert aus einer Verminderung der Kammerwasserproduktion sowie einer Steigerung des uveoskleralen und trabekulären Abflusses. Der detaillierte Wirkmechanismus ist nicht eindeutig geklärt, jedoch wird angenommen, dass es über eine Blockierung von Beta-2-Rezeptoren im Ziliarkörper zu einer Konzentrationssenkung von cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) kommt, wodurch die für die Kammerwasserproduktion essentiellen Transportprozesse gedrosselt werden.

Bimatoprost und Timolol in einer Kombination senkt den Augeninnendruck besser als die beiden Einzelsubstanzen.(2)
Ferner gibt es Anzeichen dafür, dass die Senkung des Augeninnendrucks etwas stärker ist als die Fixkombination von Latanoprost und Timolol. (3,4,5,6)

Ebenfalls weisen Literaturdaten darauf hin, dass eine abendliche Anwendung eine höhere absenkende Wirkung hat als die morgendliche Anwendung. (7)

Bimatoprost wird durch die Hornhaut gut resorbiert. Es beginnt nach vier Stunden, den Augeninnendruck zu senken und dauert mindestens 24 Stunden. Ein geringer Prozentsatz gelangt in den Blutkreislauf. Im Blutplasma werden nach 10 Minuten Spitzenkonzentrationen erreicht, die dann nach 1,5 Stunden unter die Nachweisgrenze von 25 pg /ml fallen. Die Substanz reichert sich nicht im Körper an.

Die Plasmaproteinbindung beträgt 88%. Bimatoprost wird schließlich durch Oxidation metabolisiert und renal ausgeschieden.

Bei Timolol wird ein Teil der Dosis systemisch resorbiert. Die Plasmahalbwertszeit von Timolol beträgt ca. 4 bis 6 Stunden. Timolol wird in der Leber teilweise metabolisiert und als unverändertes Timolol bzw. dessen Metaboliten über die Niere ausgeschieden. Die Plasmaproteinbindung von Timolol ist gering.

Die nachfolgende Graphik zeigt die effektive Senkung des intraokularen Drucks (IOP) durch die Kombinationstherapie mit Bimatoprost/Timolol (B/T), Travoprost/Timolol (T/T) bzw. Latanoprost/Timolol (L/T).

Der durchschnittliche Druck der Probanden von 27-28 mmHg kann dauerhaft auf durchschnittlich 19 mmHg gesenkt werden. (8)

Bezüglich der Konservierung zeigt sich der erfreuliche Trend, dass immer mehr Augentropfen in unkonservierter Form angeboten werden.

Der Einsatz von Benzalkoniumchlorid wird dadurch entbehrlich, dass Einzeldosisbehältnisse eingesetzt werden. Eine mikrobielle Kontamination wie bei den ebenfalls erhältlichen Tropfflaschen ist ausgeschlossen.

Als eine der Nebenwirkungen bei der Anwendung von Bimatoprost werden Veränderungen der Wimpern (Zunahme von Länge, Dicke und Anzahl der Wimpern) beobachtet.

Diese Tatsache veranlasste namhafte Kosmetik-Firmen, sich den Prostaglandin-Derivaten anzunehmen und in sogenannten „Wimpernseren“ einzusetzen.

Worauf dieses Wachstum zurückzuführen ist, ist unklar.

Aufgrund von weiteren Nebenwirkungen, wie z.B. die Verdunklung der Iris oder auch die negative Beeinträchtigung von Fett- und Bindegewebe, wird in Fachkreisen jedoch von dieser Art der Anwendung abgeraten.

Ausblick Anwendungsweise:

„Bimatoprost Sustained Release“ (okularer Ring). Hier gibt es bereits weit fortgeschrittene Entwicklungen. 

Ein Silikonring, mit Bimatoprost (oder evtl. auch anderen Wirkstoffen), wird ins Auge äußerlich eingebracht und soll für 6 Monate kontinuierlich den Wirkstoff freisetzen.

Auch spezielle Implantate, die sich innerhalb von 24 Monaten auflösen und dabei kontinuierlich Bimatoprost freisetzen können, werden in klinischen Studien untersucht. (9)

(1) Eye; Global estimates on the number of people blind or visually impaired by glaucoma: A meta-analysis from 2000 to 2020; Vision Loss Expert Group of the Global Burden of Disease Study & the GBD 2019 Blindness and Vision Impairment Collaborators; Dazu: Abstract im Ärzteblatt: „Glaukom für mehr als 3,6 Millionen Erblindungen weltweit verantwortlich“; Montag, 15. April 2024

(2) PubMed; Bimatoprost/timolol: a review of its use in glaucoma and ocular hypertension; Monique P Curran, Jennifer S Orman; PMID: 19220073 DOI: 10.2165/0002512-200926020-00008

(3) PubMed; „Bimatoprost: a review of its use in open-angle glaucoma and ocular hypertension“; Monique P Curran; Affiliations expand; PMID: 19929032 DOI: 10.2165/11203210-000000000-00000

(4) Twenty-four-hour intraocular pressure control with bimatoprost and the bimatoprost/timolol fixed combination administered in the morning, or evening in exfoliative glaucoma; Anastasios G P Konstas 1, Gábor Holló, Dimitrios Mikropoulos, Sevasti Tsironi, Anna-Bettina Haidich, Theodoros Embeslidis, Irene Georgiadou, Murat Irkec, Shlomo Melamed; Br J Ophthalmol; . 2010 Feb;94(2):209-13. doi: 10.1136/bjo.2008.155317. Epub 2009 Oct 12.

(5) Efficacy and tolerability of bimatoprost versus travoprost in patients previously on latanoprost: a 3-month, randomised, masked-evaluator, multicentre study; J A Kammer 1, B Katzman, S L Ackerman, D A Hollander; Br J Ophthalmol . 2010 Jan;94(1):74-9. doi: 10.1136/bjo.2009.158071. Epub 2009 Sep 1.

(6) Meta-analysis of 13 randomized controlled trials comparing bimatoprost with latanoprost in patients with elevated intraocular pressure; Jin-Wei Cheng, Rui-Li Wie; Clin Ther; . 2008 Apr;30(4):622-32. doi: 10.1016/j.clinthera.2008.04.006.

(7) „Twenty-four-hour intraocular pressure control with bimatoprost and the bimatoprost/timolol fixed combination administered in the morning, or evening in exfoliative glaucoma“; Br J Ophthalmol; . 2010 Feb;94(2):209-13. doi: 10.1136/bjo.2008.155317. Epub 2009 Oct 12.; (Diese Erkenntnis ist auch Bestandteil der Textvorgaben des BfArM für die Fachinfos.)

(8) Geisslinger G et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen : Pharmakologie - Klinische Pharmakologie - Toxikologie. 11. Aufl., Stuttgart : Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft 2020; Randomized trial comparing three fixed combinations of prostaglandins/prostamide with timolol maleate; Jaime Pablo Kelly RigolletJoan Anton OndateguiAngels PastoLaura Lopinstitut Català de la salut, Centre de Atenció Primària MAnsO, eixample esquerra, Barcelona, spain; Clinical Ophthalmology 2011:5 187–191

(9) „Bimatoprost Implant Performs Better in Mild/Moderate Cases, Study Finds“; March 26, 2024; GLAUCOMA, NEWS